RESUMEN
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de belimumab en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico moderado a severo refractario a tratamiento convencional. El lupus es una enfermedad autoinmune crónica que afecta diferentes tejidos como la piel, los vasos sanguíneos y las articulaciones, y órganos como los riñones, el corazón, los pulmones y el cerebro. La forma más común de lupus es el lupus eritematoso sistémico (LES), el cual se presenta en el 70 % de los casos. En la actualidad EsSalud cuenta con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) convencionales, agentes inmunosupresores y antimalaricos para el tratamiento de LES, llamado comúnmente "tratamiento convencional" o "tratamiento estándar"; sin embargo, existe una proporción de pacientes que es refractaria a dichos fármacos. En estos casos, se busca un tratamiento alternativo que permita controlar la enfermedad. En este sentido, el presente dictamen evalúa la eficacia y seguridad del medicamento belimumab en el tratamiento de pacientes con LES moderado a severo a pesar de tratamiento convencional. Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la citoquina soluble estimuladora de linfocitos B (BLyS, por sus siglas en inglés), impidiendo que ésta se una a los receptores de membrana de las células B y así inhibiendo la respuesta inmunológica. Se ha encontrado que BLyS se sobre-expresa en pacientes con LES, por lo que la potencial eficacia de belimumab radicaría en la inhibición de ésta citoquina soluble y la consecuente disminución en la producción de inmunoglobulinas y anticuerpos que atacan a las células de los diferentes órganos en dichos pacientes. Belimumab cuenta con autorización de comercialización en Estados Unidos y Europa desde el 2011, y también con registro sanitario en el Perú vigente hasta el 2020. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre belimumab en el tratamiento de LES en las bases de datos: Medline y Tripdatabase. Adicionalmente, se realizaron búsquedas en los portales web de entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica generales y específicas a LES: The Cochrane Library, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, American College of Rheumatology (ACR), European League Against Rheumatism (EULAR), and The British Society for Rheumatology (BSR). RESULTADOS: se ha identificado dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III controlados por placebo que evalúan el uso de belimumab en la población con LES moderado a severo, con excepción de aquellos con compromiso renal o del sistema nervioso (BLISS-52 y BLISS-76). Estos son la evidencia principal entorno a belimumab y LES, y sobre ellos se basan las ETS y guías revisadas. Así, se han publicado tres evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) de National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), y un grupo de italianos especialistas en reumatología y salud pública, y una guía de práctica clínica (GPC) de Brittish Society for Rheumatology (BSR). A esta evidencia se suma la sugerida por el especialista, correspondiente a una GPC latinoamericana, un estudio de seguimiento de un solo brazo. CONCLUSIONES: El presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de belimumab en el tratamiento de pacientes con LES activa moderada a severa a pesar de tratamiento convencional. La evidencia identificada a la fecha (octubre 2018) proviene de dos ECA de fase III aleatorizados y controlados por placebo, tres ETS (NICE, CADTH y la de un grupo de especialistas italianos) y una GPC (BSR). Adicionalmente, se ha incluido la literatura sugerida por el especialista, y los estudios sobre el desenlace compuesto SRI. Los ECA (BLISS52 y BLISS-76) en general reportan que, para las variables de eficacia de relevancia para la pregunta PICO (SLEDAI/BILAG/MEXLEDAI, SG, mortalidad, calidad de vida, secuela orgánica), no se observan diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes que recibieron belimumab y los que recibieron placebo, ni a la semana 52 ni a la semana 76. Asimismo, al aplicar el ajuste del alfa por múltiples comparaciones, se observó una diferencia estadísticamente significativa para la variable principal de los ensayos (SRI a la semana 52) únicamente en el ECA BLISS-52; mientras, que esta diferencia no se observó en el BLISS-76, ni a la semana 52 ni a la semana 76. Esto último refleja inconsistencia en los resultados de eficacia de los ensayos para este desenlace. A ello se suma que, el análisis estadístico utilizado fue un análisis jerárquico (i.e. step-down) que rompió la aleatorización, afectando la validez interna del estudio. Adicionalmente, no se han identificado estudios que evalúen la validez del índice SRI como desenlace de respuesta clínicamente relevante, por lo que ésta estaría aún por determinarse con evidencia empírica de calidad. Se reporta además una frecuencia de EAS de mayor magnitud en los pacientes que recibieron belimumab, en relación a los que recibieron placebo, que, aunque no es estadísticamente significativa, sumado a lo reportado en los estudios de seguimiento, genera incertidumbre con respecto al perfil de seguridad de belimumab. La GPC de BSR recomienda belimumab como una alternativa a considerar en pacientes con LES moderada refractaria a tratamiento convencional, y en pacientes con LES severa en una modalidad de caso-por-caso, también en aquellos refractarios a tratamiento convencional. Aunque la recomendación se respalda en los ensayos BLISS-52 y BLISS-76, que como se mencionó, no constituyen evidencia consistente de un beneficio de belimumab frente a placebo. La GPC de PANLAR sugerida por el especialista presenta recomendaciones para los pacientes con LES independientemente de la severidad de la condición, y específicas para cada para las diferentes manifestaciones de la enfermedad. Así, recomienda belimumab únicamente en los casos de manifestaciones musculoesqueléticas, cutáneas y cardiacas, mientras que la población de la pregunta PICO incluye a todas las manifestaciones de LES. Adicionalmente, estas recomendaciones se basan en análisis por sub-grupo graduados como de bajo nivel. Las ETS muestran recomendaciones discordantes. Por un lado, la ETS de la agencia evaluadora inglesa NICE y los especialistas italianos recomiendan belimumab como un medicamento costo-efectivo en pacientes con LES dentro de los contextos del Reino Unido e Italia. Aunque la ETS de NICE expresa incertidumbre con respecto a la eficacia del fármaco, principalmente por inconsistencias entre los resultados a la semana 52 y a la semana 76, y concluye que belimumab es costo-efectivo únicamente luego de un acuerdo económico confidencial con el fabricante, y bajo el compromiso de estudios de seguimiento obligatorios. Por otro lado, la ETS de CADTH del 2012 no recomienda belimumab para el sistema de salud canadiense. Esta decisión se ve reafirmada en un documento denominado por esta agencia como "respuesta rápida" publicado en el 2018, donde se reevalúa a belimumab a la luz de nueva evidencia y se concluye que la efectividad clínica y la costo-efectividad del fármaco aún se mantienen inciertas. En conclusión, belimumab es un medicamento que no ha probado consistentemente ser mejor que placebo en dos ECA de fase III, doble-ciego para las variables de eficacia de relevancia clínica delimitadas en la pregunta PICO. A lo mencionado con respecto a la eficacia de belimumab se suman los resultados en cuanto a la frecuencia de EAS, que generan cierta preocupación con respecto al perfil de seguridad del fármaco. Frente a este escenario de alta incertidumbre con respecto al balance riesgo-beneficio, no se justifica la inversión que implica el alto costo de belimumab. Así, dada la evidencia, belimumab se muestra como una tecnología sanitaria con un perfil de costo-oportunidad poco favorable para nuestro sistema de salud. ï Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso fuera del petitorio de belimumab en pacientes con LES severa.
Asunto(s)
Humanos , Inmunosupresores/efectos adversos , Lupus Eritematoso Sistémico/tratamiento farmacológico , Anticuerpos Monoclonales/uso terapéutico , Antimaláricos/efectos adversos , Eficacia , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
INTRODUCCIÓN: La presente evaluación de tecnología expone la evidencia científica encontrada acerca de eficacia y seguridad de inmunoglobulina humana en pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica idiopática y respuesta inadecuada a corticoides e inmunosupresores. La polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica idiopática es una enfermedad heterogénea adquirida. Esta condición causa alteraciones sensitivas, síntomas de sensores positivos, así como debilidad motora debido a un proceso de desmielinización de los nervios periféricos. Usualmente las regiones involucradas son las áreas proximales y distales del sistema nervioso periférico. Dado el curso progresivo de la enfermedad, los desenlaces evaluados en los estudios publicados comprenden diversas escalas de mejora de la discapacidad y funcionalidad, las cuales constituyen desenlaces clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente, cuya calidad de vida se ve seriamente afectada con la progresión del tiempo. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: La inmunoglobulina humana intravenosa está compuesta por inmunoglobulina intravenosa (IgIV) que consiste de IgG, el cual es obtenido de miles de donantes de plasma sanos. Esta molécula ha sido empleada por primera vez para el manejo de púrpura trombocitopenica idiopática, tras lo cual ha sido empleada para otras enfermedades autoinmunes. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de inmunoglobulina humana en pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica idiopática y respuesta inadecuada a corticoides e inmunosupresores. Para la búsqueda primaria se revisó en primer lugar la información disponible por entes reguladoras y normativas de autorización comercial como la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de Estados Unidos, la Agencia de Medicamentos Europea (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID) en el Perú. Seguidamente, se emplearon los motores de búsqueda de los metabuscadores Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), Epistemonikos y Health Systems Evidence (HSE). Asimismo, se buscó información generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Guideline Clearinghouse (NGC) de Estados Unidos, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de Canadá, Scottish Medicines Consortium (SMC) de Escocia, Haute Authorité de Santé (HAS) de Francia, el Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (IETS) de Colombia, el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina. Finalmente, se realizó una búsqueda dentro de las bases de datos Pubmed, EMBASE, y The Web of Science que a su vez fue complementada con una búsqueda en www.clinicaltrials.gov y www.clinicaltrialsregister.eu para identificar estudios primarios en proceso que no hayan sido publicados aún, tanto en Estados Unidos como en Europa. RESULTADOS: A la fecha, no se ha evaluado la eficacia y seguridad de IgIV en pacientes refractarios a corticoides o inmunosupresores, por lo que la evidencia encontrada responde a la pregunta PICO de interés de la presente evaluación de manera indirecta. Se encontraron dos GPCs, una ETS, y dos RS de ECAs de buena calidad metodológica que sustentan la eficacia y seguridad de IgIV en pacientes recientemente diagnosticados con PDIC. La evidencia encontrada indica que la terapia con IgIV mejora el estado de paciente medido en escalas de discapacidad y funcionalidad frente a placebo. A pesar de ser evidencia indirecta, la magnitud del efecto observado (i.e. RR 2.4; 95% CI 1.72-3.36) de IgIV frente a placebo para el desenlace primario de eficacia aporta suficiente evidencia como para sugerir que IgIV pueda ser eficaz en la población de pacientes con PDIC refractarios al tratamiento con corticoides e inmunosupresores, a pesar de las limitaciones metodológicas que los estudios pudieran presentar. Las diferencias encontradas en los ECAs individuales, así De las RS evaluadas, el estudio de Hughes 2008 incluido en ambas RS, contó con una muestra representativa de pacientes y empleó una escala validada de medición de la discapacidad, la cual puede ser empleada en la práctica clínica para la evaluación de la respuesta al tratamiento. Actualmente en EsSalud, no existe alternativa de tratamiento para pacientes que no remiten con corticoides o inmunosupresores disponibles en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. El grupo de pacientes no respondedores a corticoides e inmunosupresores que no reciban terapia alternativa sufrirían un deterioro serio en su calidad de vida por la degeneración de la percepción sensorial y función neurológica a la que la PDIC conlleva, según la opinión de los expertos en neurología mencionados en la autoría del presente Dictamen. CONCLUSIÓN: el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, aprueba el uso de inmunoglobulina humana en pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica idiopática y respuesta inadecuada a corticoides e inmunosupresores. El presente Dictamen Preliminar tiene una vigencia de dos años a partir de su fecha de publicación.